Auch in den gleichzeitig fertiggestellten Hackeschen Höfen entfaltete sich jüdisches Leben. Von 1916 bis 1933 befand sich hier das Mädchenheim des Jüdischen Frauenbunds, Ortsgruppe Berlin. Die Jüdische Studentenmensa zog 1932 als Mieter ein, blieb allerdings nur bis zur Machtergreifung der Nationalsozialisten 1933. Dem Jüdischen Adressbuch von 1929/30 zufolge waren ein Viertel der hier Gewerbetreibenden Juden. Im Herbst feierten die jüdischen Mieter in den Höfen das traditionelle Laubhüttenfest.



Als die Hackeschen Höfe entstanden, vollzog sich weiter östlich im sogenannten Scheunenviertel ein bedeutsamer Wandel durch den Zuzug osteuropäischer Juden. Es handelte sich um orthodoxe Juden bäuerlicher Herkunft, die vor den russischen Pogromen geflüchtet waren. In ihrem Äußeren und in ihrer Kultur unterschieden sie sich von der alteingesessenen, größtenteils assimilierten jüdischen Bevölkerung. Sie brachten das jiddische Theater und die jiddische Musik nach Berlin.

Um 1930 gab es in der Spandauer Vorstadt bis zu 300 jüdische Einrichtungen. Dieses facettenreiche jüdische Leben wurde durch die Machtergreifung der Nationalsozialisten zerstört. Bereits 1923 hatte es im Scheunenviertel Pogrome gegeben. Nur das mutige Eingreifen des Polizeireviervorstehers Wilhelm Krützfeld verhinderte in der Pogromnacht vom 9. November 1938 die Zerstörung der Neuen Synagoge. Danach wurden die geplünderten jüdischen Geschäfte und Unternehmen geschlossen oder arisiert.



Ab 1942 missbrauchten die Nationalsozialisten das hinter den Hackeschen Höfen gelegene Jüdische Altersheim als Sammellager für die Berliner Juden. Von hier aus wurden sie in die Konzentrationslager von Theresienstadt und Auschwitz deportiert, mit ihnen auch die jüdischen Mieter der Hackeschen Höfe, denen es nicht gelungen war, zu emigrieren. Nur vereinzelt konnten die Schwestern des Katholischen Krankenhauses jüdische Mitbürger verstecken, desgleichen der Bürstenbinder Otto Weidt, der in seiner Werkstatt neben den Hackeschen Höfen blinde Juden beschäftigte.

Der Jüdische Friedhof wurde 1943 von den Nationalsozialisten zerstört, so auch das Grab Moses Mendelssohns, das in der Nachkriegszeit rekonstruiert wurde. Das ehemalige Jüdische Altersheim fiel 1943 den Bomben zum Opfer. An seiner Stelle wurde Ende der achtziger Jahre ein Gedenkstein für die 55.000 ermordeten Berliner Juden errichtet.
Anlässlich des 50. Jahrestags der Pogromnacht von 1938 beschloss die Regierung der DDR, die ruinierte und teilweise in den fünfziger Jahren gesprengte Neue Synagoge als Centrum Judaicum wiederaufzubauen. Seit 1991 leuchtet der vergoldete Davidstern erneut auf der rekonstruierten Synagogenkuppel.
Der 1904 für die Jüdische Knabenschule errichtete Neubau dient seit 1993 als Jüdisches Gymnasium. Das Gebäude der Hochschule für die Wissenschaft des Judentums ist heute u. a. Sitz des Zentralrats der Juden in Deutschland. Es wurde nach dem einst hier tätigen Rabbiner Leo Baeck benannt. Koschere Gaststätten finden sich in der Oranienburger und der Tucholskystraße. In den Hackeschen Höfen pflegte viel Jahre lang das Hackesche Hoftheater Jiddisches Theater und Jiddische Musik.